宫腔粘连是一种常见的子宫内膜损伤性疾病,已经成为是女性继发性不孕的主要原因。自2011年以来,来自骨髓、脂肪、脐带、羊水和子宫内膜的间充质干细胞(MSCs)被证实对子宫内膜损伤具有有效的修复作用。
近日,发表于《Stem Cell Research & Therapy》的一篇综述提出,细胞疗法能够治疗包括薄型子宫内膜和宫腔粘连在内的许多疾病;尤其是脐带间充质干细胞,具有容易获得,快速自我更新,以及免疫原性低等优势,基于干细胞与生物材料结合的创新疗法被认为是再生子宫内膜的理想选择。
△图片来源
宫腔粘连由多种因素导致宫腔内和宫颈管基底层内膜损伤后,宫腔肌壁与颈管之间发生相互粘连而形成。由于人工流产等侵入性宫腔操作的增多,现在宫腔粘连的发病率也日益上升。目前,针对宫腔粘连的治疗手段包括通过手术松解粘连内膜,放置生物材料防治再粘连以及使用雌激素,阿司匹林等促进子宫内膜修复。然而,这些治疗手段要么无法根治要么存在各种副作用。因此,迫切需要研发新的治疗方案。
干细胞,作为一种具有多向分化潜能及分泌多种功能性因子的细胞,被认为可应用于治疗不孕症相关疾病。干细胞治疗因宫腔粘连引起的不孕症的机制主要是通过细胞因子的诱导、生长因子的产生促进内膜修复与再生;以及通过免疫调节特性使得自然杀伤细胞活性的降低、Th17和Th1的减少、Treg细胞和Th2的增加。
1、间充质干细胞(MSCs)在干预宫腔粘连的作用机制
?免疫调控:基于MSCs的低免疫原性和免疫调控性,国外已批准MSCs用于治疗移植物抗宿主反应性疾病(GVHD)、克罗恩病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,也使其成为细胞治疗中可行的移植细胞来源。
?分化作用:研究报道骨髓移植后在动物模型中发现了供体来源的细胞,认为骨髓来源干细胞能植入子宫内膜,并分化为子宫内膜细胞,从而修复受损内膜组织。
?损伤趋向作用:研究发现,MSCs能选择性地迁移归巢于组织损伤部位。LIU等证实了子宫内膜基质细胞产生的趋化因子12(CXCL12),与BMSC表达的CXCL12受体CXCR4结合,能驱动BMSC迁移至内膜细胞,发挥作用。
?旁分泌作用:MSCs能分泌各种因子,包括趋化因子、生长因子和细胞因子。这些因子具有免疫调控、抑制炎症、促进血管生成等作用,是宫腔粘连治疗中修复受损组织的主要成分。
2、案例分享:(间充质)干细胞治疗宫腔粘连
近年来,在理论研究及临床前试验取得一定成果的前提下,国内外研究人员陆续开展了多项干细胞治疗宫腔粘连的临床研究,结果表明,干细胞治疗宫腔粘连引起不孕症安全有效,有望为不孕症患者带来曙光。在临床研究中使用干细胞来治疗宫腔粘连已有多年,积累的成功案例也在逐年增加。
临床案例一
一项由南京*鼓楼医院开展的前瞻性,非对照I期临床试验评估了脐带间充质干细胞治疗宫腔粘连的安全性与有效性,相关成果发表于《Stem Cell Research & Therapy》。
研究结果表明:脐带间充质干细胞可能是宫腔粘连潜在的治疗方法。该研究纳入26例复发性宫腔粘连导致不孕症患者,将1×10^7个脐带间充质干细胞(UC-MSCs)负载到胶原支架上,在宫腔粘连松解后移植到患者宫腔内,而后进行3个月的随访,评估患者子宫内膜厚度、宫腔粘连评分及子宫内膜增殖分化相关分子的变化。
随访结果发现,UC-MSCs移植后未发生与治疗相关的严重不良事件;术后3个月,患者平均子宫内膜厚度较治疗前明显增加,宫腔粘连评分较前降低。此外,组织学研究表明治疗后子宫内膜的增殖、分化和新生血管均有改善。到30个月随访期结束时,26例患者中有10例怀孕,其中8例已经分娩,无明显出生缺陷和胎盘并发症。
△图片来源:图为患者治疗前后超声对比
临床案例二
一项由国内*医科*盛京医院开展的研究,利用自体月经血间充质干细胞(MB-MSC)治疗7名重度Asherman综合征患者,她们均对传统治疗手段无效。在入组后她们先接受 MB-MSC 移植治疗,然后接受激素治疗。接受干细胞移植后,5名患者的子宫内膜厚度显著增加,达到7mm,有1名患者自然怀孕,2名通过辅助生殖技术受孕。
临床案例三
另一项研究的6例难治性宫腔粘连患者接受标准治疗失败后,接受了单个有核细胞细胞(MNCs)移植,将其植入子宫内膜下,并口服外源性雌激素治疗,分别在治疗3、6以及9个月后接受子宫内膜厚度检测。结果发现,接受细胞移植治疗后,6名患者的子宫内膜厚度显著高于治疗前,并且其中5名患者恢复了月经周期,子宫内膜再生良好。这项研究再次表明,自体细胞移植是一种十分具有前景的宫腔粘连治疗方法。
3、国内宫腔粘连创新疗法的现状
宫腔粘连让许多夫妇饱受不孕症的困扰,无法正常孕育下一代,其传统治疗手段疗效有限。近年来,随着科学研究证实,基于干细胞的再生医学手段能有效修复宫腔粘连患者的子宫内膜,并提高生育力。
目前,国内多个研究团队正在开展针对宫腔粘连的创新疗法,以期为难治性宫腔粘连的临床治疗提供一个全新的、安全的、有效的治疗方案。
同时,国内也有多项干细胞治疗子宫内膜损伤或宫腔粘连相关的备案项目。
干细胞临床发展给宫腔粘连的治疗带来了突破,已经成功帮助一些不孕患者实现了生育的愿望。目前,国内外还有大量的研究正在进行中,相信未来,干细胞治疗宫腔粘连会取得更大的进展。
参考文献:
[1] Gharibeh N, Aghebati-Maleki L, Madani J, Pourakbari R, Yousefi M, Ahmadian Heris J. Cell-based therapy in thin endometrium and Asherman syndrome. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):33. Published 2022 Jan 28.
[2] 陈芳,隋龙.干细胞在宫腔粘连治疗中的研究进展[J].国际妇产科学杂志,2014,41(06):632-635.
[3] Cao Y, Sun H, Zhu H, Zhu X, Tang X, Yan G, Wang J, Bai D, Wang J, Wang L, Zhou Q, Wang H, Dai C, Ding L, Xu B, Zhou Y, Hao J, Dai J, Hu Y. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2018 Jul 11;9(1):192.
[4] Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, Xu X, Kong L. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman's syndrome. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2723-2729.
[5] Singh N, Mohanty S, Seth T, Shankar M, Bhaskaran S, Dharmendra S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman's syndrome: A novel cell based therapy. J Hum Reprod Sci. 2014 Apr;7(2):93-8.
*文中图片均已获版权方授权并标明图片来源
